连接子是药物递释系统的核心，在药物偶联物（XDC）中负责连接靶向分子和有效载荷，决定了XDC分子在体循环中的稳定性以及在肿瘤部位释放有效载荷的效率，是XDC能够发挥预期效果的隐形功臣。目前对氨基类药物的连接子开发已经趋于成熟，但对适用于羟基类活性载荷的连接子的报道却很少。许多可裂解连接子对羟基类活性药物的释放受限于药物本身的pKa值以及肿瘤微环境或肿瘤细胞器中酸性环境等条件，导致其无法在体循环中达到保持高稳定的同时，实现肿瘤部位的快速释药。在已上市的基于羟基类活性药物的重磅ADC中，Trodelvy®利用碳酸酯键与SN38相连；Enhertu®则利用缩醛将DXd与四肽连接子连接。然而这两种连接方式均缺乏对羟基类药物的普适性。
华东师范大学药学院朱书雷副研究员和化学分子工程学院吕伟研究员、余家会研究员进行合作，以经典的对羟基苄醚间隔子为基础，内源性酶敏感底物为触发器（Trigger），设计优化了一种新型linker-payload平台。该平台在生理环境的实验条件下保持了长达7天的稳定性，可用于递送多种羟基类活性载荷。在传统对氨基苄醚连接子中，羟基载荷pKa值＞9.2时无法释药。而在该系列linker-payload平台中，在肿瘤酸性pH条件下，即使pKa值高达15.17的苯乙醇分子也能从中快速解离，半衰期不超过15分钟。相关成果发表于著名药学期刊Journal of Controlled Release上（2024, 369, 622-629），博士生姜星为第一作者，朱书雷副研究员和余家会研究员为通讯作者。相关技术已申请国家发明专利并授权。
该linker-payload平台技术成功应用于内源性白蛋白给药系统。该系统在体内具有良好的稳定性，能够有效改善小分子药物在血液中清除速度过快的弊端，在结肠癌HCT116荷瘤鼠中取得了优异的治疗效果，远优于上市药物伊立替康，能够明显地抑制肿瘤生长并缩小肿瘤体积，部分小鼠的肿瘤完全治愈。在整个实验过程中，所有给药组均没有观察到与给药相关的小鼠体重下降的现象，体现出优异的安全性。
前期结果表明，该linker-payload平台完全具有成为一种可应用于前药、ADC、SMDC、PDC等多种“XDC”中递送羟基类药物的通用骨架的潜能，具有进一步开发为新药的前景，已成功应用于PDC药物的开发。基于该平台技术，研究团队正在与相关公司合作进行新型抗体偶联药物（ADC）的开发。本研究工作得到了国家自然科学基金的支持。
参考文献：[1] Jiang, X., Zhu, L., Wei, Q., Lu, W., Yu, J.*, & Zhu, S*. Enhancing SN38 prodrug delivery using a self-immolative linker and endogenous albumin transport.Journal of Controlled Release,2024,369, 622-629.
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.04.019
